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YY/T 0681 comprises the following parts under the general title Test methods for sterile medical device package:
—— Part 1: Test guide for accelerated aging;
—— Part 2: Seal strength of flexible battier materials;
—— Part 3: Internal pressurization failure resistance of unrestrained packages;
—— Part 4: Detecting seal leaks in porous packages by dye penetration;
—— Part 5: Detecting gross leaks in medical packaging by internal pressurization (bubble test);
—— Part 6: Evaluation of chemical resistance of printed inks and coatings on flexible packaging materials;
—— Part 7: Evaluating inks or coating adhesion to flexible packaging materials using tape;
—— Part 8: Coating/adhesive weight determination;
—— Part 9: Burst testing of flexible package seals using internal air pressurization weight restraining plates;
—— Part 10: Test for microbial barrier ranking of porous package material;
—— Part 11: Determining integrity of seals for medical packaging by visual inspection;
—— Part 12: Flex durability of flexible barrier films;
—— Part 13: Slow rate penetration resistance of flexible barrier films and laminates;
—— Part 14: Testing the microbial barrier for porous packaging materials under moist conditions and with passage of air;
—— Part 15: Performance testing of shipping containers and systems;
—— Part 16: Test for climatic stressing of packaging system.
This is part 1 of YY/T 0681.
This part is developed in accordance with the rules given in GB/T 1.1-2009.
This part replaces YY/T 0681.1-2009, Test methods for sterile medical device package - Part 1: Test guide for accelerated aging. In addition to editorial changes, the following main technical changes have been made with respect to YY/T 0681.1-2009:
——for sterile packaging, the term "packaging" is replaced with "sterile barrier system";
——"actual-time aging" is changed to "real-time aging" in a unified way;
——subclause 4.2 under "Significance and use" is modified to "the packaging system shall…";
——subclause 4.5 is added to "Significance and use";
——subclause 5.4 under “Apparatus” requires that the temperature-measuring device “can be properly recorded”;
——subclause 6.5 is added to the "Accelerated aging theory";
——"for example, the temperature selected should be at least 10℃ lower than the Tg of the material” is deleted from subclause 7.2.3 under "Accelerated aging plan";
——notes 3 and 4 are added to subclause 7.2.3 under "Accelerated aging plan";
——subclause 7.4.5 is added to the "Accelerated aging plan";
——subclause 7.5 is deleted from the "Accelerated aging plan";
——clause 8 "Post-aging testing guidance" is revised on the whole;
——Figure B.1 is deleted from Annex B;
——”where applicable, Practice ASTM D 4169 may be referred to for...” is deleted from B.5;
——the note to Annex B.6 is changed to “Humidity effects can be evaluated as part of the package system design performance qualification testing”;
——Annex C (Informative) “Using relative humidity in aging protocols” is added.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent rights. The issuing body of this document shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
This part was proposed by the National Medical Products Administration of People’s Republic of China.
This part is under the jurisdiction of the National Technical Committee 342 on Medical Syringes of Standardization Administration of China.
This part replaces YY/T 0681.1-2009.
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Test methods for sterile medical device package - Part 1: Test guide for accelerated aging
1 Scope
This part of YY/T 0681 provides guidance for developing accelerated aging protocols.
This part is applicable to rapidly determine the effects, if any, due to the passage of time on the sterile integrity of the sterile barrier system (SBS), as defined in GB/T 19633.1-2015 and the physical properties of their component packaging materials.
Note 1: Information obtained using this part of YY/T 0681 may be used to support expiration date claims (i.e. shelf life) for medical device sterile barrier systems.
This part is not applicable to real-time aging protocols.
Note 2: The accelerated aging test addresses the sterile barrier systems in whole with or without devices. The sterile barrier system material and device interaction compatibility that may be required for new product development or the resulting evaluation is not addressed in this part.
Note 3: It is essential that real-time aging test be performed to confirm the accelerated aging test results.
Note 4: Methods used for sterile barrier system validation, which include the machine process, the effects of the sterilization process, distribution, handling, and shipping events, are beyond the scope of this part. See YY/T 0681.15 for the resistance against shipping challenges of sterile barrier systems.
Note 5: This part does not address extreme climactic conditions that may exist in the shipping and handling environment. See YY/T 0681.16 for climatic adaptability test of sterile barrier systems.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
GB/T 4857.2 Packaging - Basic tests for transport packages - Part 2: Temperature and humidity conditioning
GB/T 19633.1-2015 Packaging for terminally sterilized medical devices - Part 1: Requirements for materials, sterile barrier systems and packaging systems
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in GB/T 19633.1-2015 and the following apply.
3.1
accelerated aging
storage of samples at an elevated temperature in order to simulate real time aging in a reduced amount of time
3.2
accelerated aging factor
an estimated or calculated ratio of the time to achieve the same level of physical property change as a sterile barrier system stored at real time conditions
Note: The aging factor for a 10℃ increase or decrease in the temperature, Q10, is a conservative estimate of the accelerated aging factor.
3.3
accelerated aging temperature
the elevated temperature at which the aging study is conducted, and it may be based on the estimated storage temperature, estimated usage temperature, or both
3.4
accelerated aging time
the length of time the accelerated aging is conducted
3.5
ambient temperature
storage temperature for real-time aging samples that represents storage conditions
3.6
sterile barrier system shelf life
the amount of time that a sterile barrier system can be expected to remain in storage at ambient conditions, or under specified conditions of storage, and maintain its critical performance properties
Note: “Shelf life” is a term frequently used in the laws and regulations of China, referred to as “expiry date” in GB/T 19633.1-2015.
3.7
real-time aging
aging of samples under storage at ambient conditions
Note: The term “real-time aging” is referred to as "actual-time aging" in GB/T 19633.1-2015.
3.8
real-time equivalent
amount of real-time aging to which given accelerated aging conditions are estimated to be equivalent
3.9
zero time
the beginning of an aging study
4 Significance and use
4.1 The loss of sterile barrier system integrity may occur as a result of physical properties of the materials and adhesive or cohesive bonds degrading over time and by subsequent dynamic events during shipping and handling.
4.2 The packaging system shall provide physical protection and maintain integrity of the sterile barrier system. The sterile barrier system shall maintain sterility to the point of use or until the expiry date. Stability testing shall demonstrate that the sterile barrier system maintains integrity over time. Stability testing using accelerated aging protocols shall be regarded as sufficient evidence for claimed expiry date until data from real time aging studies are available.
4.3 Real time aging programs provide the best data to ensure that sterile barrier system materials and sterile barrier system integrity do not degrade over time. However, due to market conditions in which products become obsolete in a short time, and the need to get new products to market in the shortest possible time, real time aging studies do not meet this objective. Accelerated aging studies can provide an alternative means. To ensure that accelerated aging studies do truly represent real time effects, real time aging studies must be conducted in parallel to accelerated studies. Real time studies must be carried out to the claimed shelf life of the product and be performed to their completion.
4.4 Conservative accelerated aging factors shall be used if little is known about the sterile barrier system material being evaluated. More aggressive accelerated aging factors may be used with documented evidence to show a correlation between real time and accelerated aging.
4.5 When conducting accelerated aging programs for establishing claimed shelf life, it shall be recognized that the data obtained from the study is based on conditions that simulate the effects of aging on the materials. The resulting creation of an expiry date or shelf life is based on the use of a conservative estimate of the aging factor (for example, Q10) and is tentative until the results of real time aging studies are completed on the sterile barrier system.
Note: Determining accelerated aging factor is beyond the scope of this part.
5 Apparatus
5.1 Room (or cabinet) of such size that samples may be individually exposed to circulating air at the temperature and relative humidity chosen.
5.2 Control apparatus, capable of maintaining the room (cabinet) at the required atmospheric conditions within the tolerance limits.
5.3 Hygrometer, the instrument used to indicate the relative humidity, which should be accurate to ±2 %.
Note: A psychrometer may be used either for direct measurement of relative humidity or for checking the hygrometer.
5.4 Thermometer, any temperature-measuring device which may be used provided it can accurately indicate the temperature to within 0.1℃ and be properly recorded.
Note: The dry-bulb thermometer of the psychrometer may be used either for direct measurement or for checking the temperature-indicating device.
Foreword i
1 Scope
2 Normative references
3 Terms and definitions
4 Significance and use
5 Apparatus
6 Accelerated aging theory
7 Accelerated aging plan
8 Post-aging testing guidance
9 Report
Annex A (Normative) Accelerated aging of polymers
Annex B (Informative) Examples for sterile barrier system shelf-life test plan
Annex C (Informative) Using relative humidity in aging protocols
Bibliography
ICS 11.080.040
C 31
中華人民共和國醫藥行業標準
YY/T 068 1.1—2018
代替YY/T 0681.1—2009
無菌醫療器械包裝試驗方法
第1部分：加速老化試驗指南
Test methods for sterile medical device package—
Part 1：Test guide for accelerated aging
2018-12-20發布 2020-01-01實施
國家藥品監督管理局 發布
前言
YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》分為16個部分：
——第1部分：加速老化試驗指南；
——第2部分：軟性屏障材料的密封強度；
——第3部分：無約束包裝抗內壓破壞；
——第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；
——第5部分：內壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)；
——第6部分：軟包裝材料上印墨和涂層抗化學性評價；
——第7部分：用膠帶評價軟包裝材料上墨跡或涂層附著性；
——第8部分：涂膠層重量的測定；
——第9部分：約束板內部氣壓法軟包裝密封脹破試驗；
——第10部分：透氣包裝材料微生物屏障分等試驗。
——第11部分：目力檢測醫用包裝密封完整性；
——第12部分：軟性屏障膜抗揉搓性；
——第13部分：軟性屏障膜和復合膜抗慢速戳穿性；
——第14部分：透氣包裝材料濕性和干性微生物屏障試驗；
——第15部分：運輸容器和系統的性能試驗；
——第16部分：包裝系統氣候應變能力試驗。
本部分為YY/T 0681的第1部分。
本部分按照GB/T 1.1—2009給出的規則起草。
本部分代替YY/T 0681.1—2009《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》，與YY/T 0681.1—2009相比，除編輯性修改外主要技術變化如下：
——對于無菌包裝，用術語“無菌屏障系統”代替術語“包裝”；
——“實際時間老化”統一修改為“實時老化”；
——在“意義和應用”中條款4.2修改為“包裝系統應……”；
——在“意義和應用”中增加條款4.5；
——在“儀器”5.4中要求溫度計“能記錄”；
——在“加速老化理論”中增加條款6.5；
——在“加速老化計劃”條款7.2.3中刪除“比如，選擇的溫度宜至少比材料的Tg低10℃”；
——在“加速老化計劃”條款7.2.3下增加了注3、注4；
——在“加速老化計劃”中增加條款7.4.5；
——在“加速老化計劃”中刪除了條款7.5；
——對“8老化后試驗指南”進行了整體修訂；
——附錄B刪除了圖B.1；
——附錄B.5刪除“適當時，可按ASTM D 4169規范進行……”；
——附錄B.6的注修改為“濕度的影響可作為包裝系統設計……”；
——增加附錄C(資料性附錄)“老化方案中使用的相對濕度”。
請注意本文件的某些內容可能涉及專利。本文件的發布機構不承擔識別這些專利的責任。
本部分由國家藥品監督管理局提出。
本部分由全國醫用輸液器具標準化技術委員會(SAC/TC 106)歸口。
本部分代替了YY/T 0681.1—2009。
無菌醫療器械包裝試驗方法
第1部分：加速老化試驗指南
1 范圍
YY/T 0681的本部分規定了設計加速老化方案的指南。
本部分適用于快速確定GB/T 19633.1—2015中所規定的無菌屏障系統無菌完整性和其包裝材料組件物理特性受所經歷時間的影響。
注1：用YY/T 0681的本部分獲得的信息用以支持醫療器械無菌屏障系統的有效期限(即貨架壽命)。
本部分不適用于實時老化方案。
注2：加速老化試驗中涉及含或不含器械的無菌屏障系統整體，本部分不涉及在新產品開發中或評價時要求的無菌屏障系統材料與器械相互作用的相容性。
注3：實時老化試驗是用來確定加速老化試驗結果的一項基本老化研究。
注4：本部分不涉及無菌屏障系統確認的方法。包括其受機械加工、滅菌過程、流通、搬運和運輸等事件的影響。無菌屏障系統的抗運輸挑戰的能力見YY/T 0681.15。
注5：本部分不涉及模擬運輸環境中可能經受的極限氣候條件的影響。無菌屏障系統的氣候應變能力試驗見YY/T 0681.16。
2規范性引用文件
下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。
GB/T 4857.2包裝 運輸包裝件基本試驗 第2部分：溫濕度調節處理
GB/T 19633.1—2015 最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求
3術語和定義
GB/T 19633.1—2015界定的以及下列術語和定義適用于本文件。
3.1
加速老化 accelerated aging
將樣品貯存在某一較高的溫度，以縮短時間來模擬實時老化。
3.2
加速老化因子 accelerated aging factor
一個估計的或計算出的與實時條件貯存的包裝達到同樣水平的物理性能變化的時間比率。
注：溫度增加或降低10℃的老化因子(Q10)是一個保守估計的加速老化因子。
3.3
加速老化溫度accelerated aging temperature
進入老化研究的某一較高溫度，它是基于估計的貯存溫度、估計的使用溫度，或兩者來推算出的。
3.4
加速老化時間accelerated aging time
進行加速老化試驗的時長。
3.5
環境溫度 ambient temperature
代表貯存條件的實際老化時間樣品的貯存溫度。
3.6
無菌屏障系統貨架壽命sterile barrier system shelf life
無菌屏障系統在環境條件下或規定的貯存條件下保持其關鍵性能參數的預期貯存的時長。
注：“貨架壽命”是我國法規文件中經常使用的術語，在GB/T 19633.1—2015中稱為“有效期限”。
3.7
實時老化 real-time aging
將樣品貯存在環境條件下的老化過程。
注：術語“實時老化”在GB/T 19633.1—2015中又稱“實際時間老化”。
3.8
實時等同real-time equivalent
對給定的加速老化條件估計的與實時老化等同的時長。
3.9
零時刻zero time
老化研究的開始時間。
4意義和應用
4.1 材料物理性能隨時間的降低和粘接或熱合處的材料隨時間的降解以及在隨后的運輸和搬運中的動態事件，可能會導致無菌屏障系統完整性的喪失。
4.2包裝系統應提供物理保護并保持無菌屏障系統的完整性。無菌屏障系統應在使用前或有效期限內保持其無菌狀態。穩定性試驗應證實無菌屏障系統始終保持其完整性。采用加速老化方案的穩定性試驗，在實際老化研究的數據出具之前應被視為標稱有效期限的充分證據。
4.3實時老化程序為確保無菌屏障系統材料和無菌屏障系統完整性不隨時間而降解提供了最佳數據。但在產品更新較快的市場條件下，新產品需要在盡可能短的時間內投入市場，實時老化研究就不能滿足這一目的。加速老化研究提供了另一個可供選擇的方法。為了確保加速老化研究真實地代表實時老化效應，實時老化研究應與加速老化研究同步進行。實時老化研究應進行至產品標稱的貨架壽命，并直至完成。
4.4如果對被評價的無菌屏障系統材料缺乏了解，應使用保守的加速老化因子?？梢允褂酶泻蠈嶋H的加速老化因子，但要用形成文件的證據表明實時老化和加速老化之間的關系。
4.5 當為建立標稱的貨架壽命而進行加速老化程序時，應認識到研究所得到的數據是基于對材料老化效果的模擬。建立的有效期限或貨架壽命是基于采用保守估計的老化因子(如Q10)形成的，在無菌屏障系統實時老化研究完成之前只是暫時的。
注：加速老化因子的確定不在本指南的范圍內。
5儀器
5.1 房間(或箱)，其大小可以使樣品獨立地暴露于選定的溫度和相對濕度的循環空氣中。
5.2控制儀器，能使房間(箱)在極限偏差內保持所需大氣條件。
5.3濕度計，用于指示相對濕度的設備，其相對濕度精度宜為±2％。
注：干濕球溫度計既可直接測量相對濕度，也可用其核查濕度計。
5.4溫度計，可使用任何精度為0.1℃的能記錄和顯示溫度的測量裝置。
注：干濕球溫度計的干球溫度計可直接測量溫度，也可用其核查溫度顯示裝置。
6加速老化理論
6.1 材料的加速老化是指與材料或無菌屏障系統的安全性和功能性有關的材料特性隨時間加速變化。
6.2在老化研究中，在一段相對短的時間內使材料或無菌屏障系統經受比通常環境更嚴酷或更頻繁的外部應變。
6.3加速老化技術是基于這樣的假定，即材料退化中的化學反應遵循阿列紐斯反應速率函數。這一函數表述了均相過程的溫度每增加或降低10℃，大約會使其化學反應的速率加倍或減半。
6.4 Q10的確定方法是，在各種溫度下對各材料進行試驗，并定義溫度每改變10℃各材料間反應速率的差異。建立材料退化的動力學模型十分復雜和困難，不在本部分范圍內。
6.5加速老化方案中的加速老化時間計算用不到濕度因子，但與實際條件不相符合的極端溫度和濕度條件可能會對整個無菌屏障系統的性能研究帶來影響。這應另行開展研究，與材料的老化并無關系。
7加速老化計劃
7.1 材料表征
加速老化理論及其應用與包裝材料的組成直接相關?？赡苡绊懠铀倮匣芯拷Y果的材料特性包括：
a)組成；
b)形態學(玻璃態、非結晶態、半晶質態、高度結晶態，百分結晶度，等)；
c)熱轉化溫度(Tm、Tg、Ta)；
注：Tm：材料的熔化溫度；Tg：玻璃化轉變溫度；Tα：阿爾法溫度，熱變形溫度。
d)添加劑、過程助劑：催化劑、潤滑劑、殘留溶劑、腐蝕氣體和填料。
7.2加速老化計劃設計指南
7.2.1 應在醫療器械和無菌屏障系統材料表征的基礎上考慮溫度限，以確保初始的保守老化因子適宜。宜根據包裝材料的表征和預期的貯存條件來確定試驗所用溫度。材料表征和組成是建立加速老化溫度限的因素，溫度選擇宜避免材料發生任何物理轉變。
7.2.2選擇能代表實際產品貯存和使用條件的室溫或環境溫度。
注：該溫度通常在20℃～25℃，25℃的溫度被認為是保守值。
7.2.3在材料表征基礎上選擇加速老化溫度。加速老化溫度越高，加速老化因子就越大，從而加速老化的時間就越短。應注意，不能無節制地靠提高加速老化溫度來縮短加速老化的時間。過高的溫度可能會對材料產生實時溫度或室溫下不可能發生的影響(見附錄A)。按下列指南選擇老化溫度：
a)在考慮材料的熱轉化溫度的基礎上，加速老化溫度宜低于材料的任何轉化溫度或低于無菌屏障系統的形變溫度；
b)加速老化溫度不超過60℃，除非證實更高的溫度適宜；
注1：不推薦使用高于60℃的溫度，因為在許多聚合系統中，發生像百分結晶度、自由基形成和過氧化物降解之類的非線性變化的概率較高。
注2：如果對含有液體或其他易揮發成分的無菌屏障系統試驗，出于安全的考慮可能需要選擇較低的溫度。
注3：可接受試驗溫度的極限偏差為±2℃，相對濕度的極限偏差為±5％。由于加速老化方案中無菌屏障系統成品的貨架壽命是基于2.0的保守老化因子，低于方案中規定溫度的任何長時間偏離都可通過增加總的試驗持續時間來進行補償，以免造成老化方案的意圖失效。
注4：當試驗溫度發生長時間偏離時，需要評定該溫度對包裝材料的影響，和/或為達到期望的貨架壽命估計對試驗期所需的調整。
c)當材料表征表明提高老化溫度不可行時，只能選擇實時老化。
7.3加速老化因子的確定
7.3.1 用阿列紐斯公式，取Q10等于2，是計算老化因子的通用的和保守的方法。
注：如果所研究包裝系統在文獻中有充分表征，可以采用較為積極的反應速率系數，如Q10=2.2～2.5。系統損壞的水平和性質應與文獻中報道的相似，以確保反應速率系數和加速老化溫度保持在適宜的限度內。這是制造商的責任。詳見參考文獻[6]、[7]。
7.3.2按式(1)計算加速老化因子的估計值：
(1)
式中：
AAF——加速老化因子；
TAA——加速老化溫度，單位為攝氏度(℃)；
TRT——環境溫度，單位為攝氏度(℃)。
7.3.3用式(2)確定加速老化時間：
AAT＝RT/AAF (2)
式中：
AAT——加速老化時間；
RT——期望或要求的實際時間；
AAF——加速老化因子。
注：時間-溫度關系的圖示見附錄A。使用式(1)和式(2)計算示例的試驗計劃舉例參見附錄B。
7.3.4對研究中的無菌屏障系統信息缺乏了解時，以上為其提供了選擇適當的保守老化因子。保守的方案可能會預測出不利于制造商的相對較短的貨架壽命，當得不到必要信息來更準確和積極地預測貨架壽命時，應從病人安全最大化的角度考慮問題。
7.4加速老化方案步驟
7.4.1選擇Q10值。
7.4.2 根據市場需求、產品需求等情況確定所期望的無菌屏障系統貨架壽命。
7.4.3確定老化試驗的時間間隔，包括零時刻。
7.4.4確定試驗條件，環境溫度和加速老化溫度。
7.4.5決定老化研究中是否采用濕度條件。如采用，確定相對濕度(RH)目標值及允許偏差。
注：與老化試驗采用的相對濕度對應的實際絕對濕度條件參見附錄C。
7.4.6 用Q10、TRT和TAA計算試驗持續時間。
7.4.7定義無菌屏障系統的材料特性、密封強度和密封完整性試驗、樣本量和接受準則。
7.4.8在加速老化溫度下對樣品進行加速老化。與此同時，在實時老化條件(環境溫度)下對樣品進行實時老化。
7.4.9評價加速老化后無菌屏障系統與最初無菌屏障系統要求相應的性能，例如，包裝密封強度、包裝完整性。
7.4.10對實時老化后無菌屏障系統是否滿足其最初設計要求進行評價。
注：前期的加速老化因子法，是一個評價老化對材料和密封造成長期影響的簡單而又保守的技術。然而，如同所有的加速老化技術一樣，老化試驗所估計的貨架壽命還要由實時老化數據來加以確定。
8老化后試驗指南
8.1 對經受老化(如，加速老化和實時老化)后的無菌屏障系統評價其物理特性和完整性。
8.2選擇用于評價的試驗宜能對材料或包裝的最關鍵功能或最易因老化而失敗的功能進行挑戰。
8.3 宜對經受老化的不含器械的無菌屏障系統各組成材料及所有密封或閉合進行評價，評價其強度特性和維持完整性能力的各種降低情況。
8.4老化試驗或穩定性試驗和性能試驗是兩個不同的試驗。性能試驗評價生產、滅菌過程以及搬運、貯存和運輸環境所施加應力導致的包裝系統和產品間的相互作用。一個特定的無菌屏障系統的老化不受其物理結構或內裝物的影響；只要無菌屏障系統經受相同滅菌過程，無論其物理結構和內裝物如何，材料和密封預期所經受的老化就相同。
8.5 如果包裝系統已有形成文件的并滿足預期包裝系統要求的諸如密封強度、戳穿性或抗沖擊性等性能的合格判定極限值，那么所規定的物理試驗數據宜完整。
8.6有時，包裝性能試驗可在老化后的包裝系統上進行。以評價老化后包裝系統在模擬的流通、搬運和貯存過程中的性能，并同時收集器械組件老化特性的證據。出于此目的，所有老化樣品應包含器械或模擬器械和所有構成包裝系統的包裝材料。
8.7在所有老化試驗前建立接受準則?？梢允褂脦追N不同的評價方法。一種是用零時刻性能數據與貨架壽命試驗終點最終性能數據對比；一種是分析所有評價時段的數據走勢；最后一種是只使用最后時段的試驗結果。
9報告
加速老化試驗報告應有以下信息：
a)試驗前制定的書面試驗方案，規定加速老化條件(試驗溫度、濕度、周期、環境溫度)、時間框架、樣本大小、無菌屏障系統描述、抽樣時間間隔、各時間間隔內所規定的試驗；
b)所用老化試驗箱溫度和相對濕度，以及經校準的、用于測量和監視老化條件儀器；
c)評價無菌屏障系統所用的試驗方法標準；
d)物理和微生物試驗所用設備清單，包括校準日期；
e)老化后試驗結果，包括用于確定無菌屏障系統是否滿足性能規范準則的統計學方法。
附 錄 A
(規范性附錄)
聚合物的加速老化
無菌屏障系統在選定溫度(℃)下的熱老化相當于1年的室溫老化的時間(圖A.1)。
時間-溫度
當聚合物在選定溫度(℃)下熱老化時相當于1年室溫老化的時間(周數)
·Q10=Δ10℃反應速度常數
·確保室溫=22℃
FDA1991推薦的保守的比率
一階化學反應保守的可接受比率
溫度/℃
時間/周
室溫
老化溫度/℃
大多數醫用聚合物建議的溫度上限
圖A.1聚合物的加速老化
附 錄 B
(資料性附錄)
無菌屏障系統貨架壽命試驗計劃舉例
B.1 選擇Q10值
選擇保守的加速老化因子估計值，例如Q10＝2(見圖A.1)。
B.2確定時間間隔
確定與期望的貨架壽命對應的老化時間點，例如2年和3年兩個時間點。
注：常采用走勢分析來表征老化對材料和無菌屏障系統特性的影響。加速老化時間點的數量最少設一個，但必須有與期望的貨架壽命相對應的時間點(期望的貨架壽命除以老化因子)；然而，只使用一個加速時間點，會有這樣的風險，即無法從前面的加速老化時間點得出預警，從而導致試驗失敗。走勢分析宜考慮至少有三個時間點。
B.3樣品準備
按確認過的生產過程準備試驗樣品。
注：用于零時刻、滅菌和加速老化的無菌屏障系統，可以不包裝產品或包裝模擬產品。
B.4滅菌
用確認過的滅菌過程對無菌屏障系統進行滅菌。滅菌過程可能影響材料或無菌屏障系統的穩定性。老化研究前，材料和無菌屏障系統宜經受最嚴苛的滅菌過程條件或預期使用的循環次數。
B.5 狀態調節
按GB/T 4857.2對樣品進行狀態調節。
注：當器械有保護性包裝時，可將無菌屏障系統性能試驗作為老化方案的一部分來進行，以確定運輸、搬運和貯存對無菌屏障系統的長期影響。是在老化前還是老化后進行性能試驗，將取決于該研究是模擬先運輸然后再在醫院貨架貯存，還是模擬先在制造商貨架貯存然后再運輸。但也可能有不必要進行性能試驗的情況。如果包裝系統已有形成文件的并滿足預期包裝系統要求的諸如密封強度、戳穿性或抗沖擊性等性能的合格判定極限值，那么所規定的物理試驗數據宜完整。
B.6 實施老化
開始進行實時老化和加速老化。在相應的時間段內采用規定的加速老化溫度。樣品在升高的溫度箱內放置的時間長度可用7.3.2中式(1)和7.3.3中式(2)來計算。
例如，Q10＝2，環境溫度＝23℃，試驗溫度=55℃，
AAF＝2.0(55-23)/10=2.03.2=9.19：
AAT=365 d/9.19=39.7 d：
AAT≡加速老化條件下39.7 d，對應于貨架壽命12個月(實時等同)
注：濕度的影響可作為包裝系統設計性能鑒定試驗的一部分進行評價。關于老化方案中濕度應用的更多信息參見附錄C。
B.7加速老化結果評價
B.7.1 如果加速老化結果滿足可接受準則，只代表產品的貨架壽命被有條件確認，還要用實時老化研究的結果進行最終確認。
B.7.2 如果加速老化結果不滿足可接受性準則，要么調查生產過程，對失敗的醫療器械或無菌屏障系統進行重新設計，嘗試確認較短的貨架壽命，要么等待實時老化結果。如果實時老化結果可以接受，則貨架壽命被確認。出現這種情況是由于加速老化程序比實時程序嚴苛所致。
B.8實時老化結果評價
B.8.1 如果實時老化結果滿足可接受準則，無菌屏障系統的貨架壽命即得到確認。
B.8.2如果實時老化結果不能足可接受準則，貨架壽命必須減少到實際時間試驗獲得成功的最長的貨架壽命。如果產品已經根據加速老化數據投放到市場，宜進行認真評審，形成文件，并采取相應措施。
附 錄 C
(資料性附錄)
老化方案中使用的相對濕度
C.1相對濕度
相對濕度水平的高或低可能會加劇許多材料的老化損傷。因而宜注意當所使用的濕度水平與溫度相結合時，所產生的水汽水平可能不代表預期的環境貯存的水汽條件，并可能導致材料的非自然性物理變化(例如，多層共擠膜在水的作用下引起分層)。
C.2溫度
加速老化時間的計算是基于溫度而不是基于濕度的增加。如果為了保護材料免受破壞而有必要使用或控制濕度，宜在目標溫度下建立相對濕度水平的范圍，該范圍的建立基于對材料的了解、材料供應商的建議和歷史信息。用于控制濕度的設備或操作過程的局限性也宜予以考慮。如果不使用濕度或不需要控制濕度，目標溫度一經確定，本文件可為溫度范圍和偏移提供指南并用來計算老化時間。
注：表C.1提供了不同溫度下對應于一個恒定水汽含量的相對濕度的關系的示例。
表C.1 相對濕度與恒定水蒸汽含量和溫度之間的對應關系
溫度/℃ 相對濕度/％ 水含量
23 50.0 13 750×10-6
40 19.1 13 750×10-6
50 11.4 13 750×10-6
55 9.0 13 750×10-6
60 7.1 13 750×10-6
注：可從互聯網下載用于計算不同溫度和相對濕度條件下水蒸氣含量的計算器。
C.3溫度和濕度的關系
在考慮C.1和C.2中提及的材料和過程的局限性的前提下，用圖C.1來確定應用中不同溫度下相應的空氣中水汽濃度。
C.4濕度對材料的影響需在老化方案以外單獨評價
老化方案中包含相對濕度并不預期用來評定濕度對包裝材料的影響，如果需要這種評定，宜在一個事先確定的濕度極限下在老化方案外單獨進行。
濃度
干球溫度/℃
圖C.1 作為溫度和相對濕度函數的空氣中的水濃度
參 考 文 獻
[1]GB/T 6999環境試驗用相對濕度查算表
[2]GB/T 11605—2005濕度測量方法
[3]GB/T 15171 軟包裝件密封性能試驗方法
[4]YY/T 0681(所有部分)無菌醫療器械包裝試驗方法
[5]YY/T 0698(所有部分)最終滅菌醫療器械包裝材料
[6]ISO/TS 16775 Packaging for terminally sterilized medical devices—Guidance on the appli-cation of ISO 11607-1 and ISO 11607-2
[7]AAMI TIR 22 ANSI/AAMI/ISO 11607最終滅菌醫療器械的包裝的指南
[8]ASTM F 2097 Standard guide for design and evaluation of primary flexible packaging for medical products
[9]Hemmerich，K.J.，“General Aging Theory and Simplified Protocol for Accelerated Aging of Medical Devices，”Medical Plastics and Biomaterials，July/August 1998，pp.16-23
[10]Nelson，W.，“Accelerated Testing Statistical Models，Test Plans，and Data Analyses，”John Wiley and Sons，New York，1999.
[11]ASTM F 1980 Standard guide for accelerated aging of sterile barrier systems for medical devices
