Biological evaluation of medical devices —Part 4: Selection of tests for interactions with blood
1 Scope
This document specifies general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood.
It describes
a) a classification of medical devices that are intended for use in contact with blood, based on the intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1,
b) the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood,
c) the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and scientific basis of these tests.
Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests for evaluating interactions of devices with blood. This document describes biological evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device.
The changes in this document do not indicate that testing conducted according to prior versions of this document is invalid. For marketed devices with a history of safe clinical use, additional testing according to this revision is not recommended.
2 Normative references
The following documents contain provisions which, through reference in this text, constitute indispensable provisions of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition (including any amendments) applies.
ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
Note: GB/T 16886.1-2022 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (ISO 10993-1: 2018, IDT)
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ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
Note: GB/T 16886.12-2017 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (ISO 10993-12: 2012, IDT)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-12 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
——IEC Electropedia: available at http://www.electropedia.org/
——ISO Online browsing platform: available at http://www.iso.org/obp
3.1
anticoagulant
agent which prevents or delays blood coagulation
Examples: Heparin, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium citrate.
3.2
blood/device interaction
interaction between blood or a blood component and a device
3.3
coagulation
phenomenon that results from activation of the clotting (coagulation) factor cascade
Note to entry: Factors of the coagulation cascade and fibrinolytic systems can be measured following exposure to devices either in vitro or in vivo.
3.4
complement system
part of the innate immune system consisting of over 30 distinct plasma proteins, including enzymes, cofactors, and cellular receptors which may be involved in the promotion of thrombosis
Note 1 to entry: Effector molecules produced from complement components are possible components in the phenomena of inflammation, phagocytosis and cell lysis. Complement activation related to immunotoxicity, hypersensitivity and generation of anaphylatoxins is not covered in this document. (See ISO/TS 10993-20.)
Note 2 to entry: The focus in this document is complement activation as it can promote and accelerate haemolysis, platelet and leukocyte activation and thrombosis on device material surfaces. (See also Annex E on complement activation.)
3.5
direct blood contact
term used when the device or device material comes into physical contact with blood or blood constituents
3.6
embolization
process whereby a blood thrombus, or foreign object, is carried in the bloodstream and which may become lodged and cause obstructed blood flow downstream
3.7
ex vivo test system
term applied to a test system that shunts blood directly from a human subject or test animal into a test chamber located outside the body
Note to entry: If using an animal model, the blood may be shunted directly back into the animal (recirculating) or collected in test tubes for evaluation (single pass). In either case, the test chamber is located outside the body.
3.8
haematology
study of blood that includes quantification of cellular and plasma components of the blood
3.9
haematocrit
ratio of the volume of erythrocytes to that of whole blood in a given sample
Foreword i
Introduction iv
1 Scope
2 Normative references
3 Terms and definitions
4 Abbreviated terms
5 Types of devices in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1)
5.1 Non-blood-contact devices
5.2 External communicating devices
5.2.1 General
5.2.2 External communicating devices that serve as an indirect blood path
5.2.3 External communicating devices directly contacting circulating blood
5.3 Implant devices
6 Characterization of blood interactions
6.1 General requirements
6.2 Categories of tests and blood interactions
6.2.1 Recommended tests for interactions of devices with blood
6.2.2 Non-contact devices
6.2.3 External communicating devices and implant devices
6.2.4 Limitations
6.3 Types of tests
6.3.1 In vitro tests
6.3.2 Ex vivo tests
6.3.3 In vivo tests
Annex A (Informative) Preclinical evaluation of cardiovascular devices and prostheses
Annex B (Informative) Recommended laboratory tests — Principles, scientific basis and interpretation
Annex C (informative) Thrombosis — Methods for in vivo testing
Annex D (Informative) Haematology/haemolysis — Methods for testing — Evaluation of haemolytic properties of medical devices and medical device materials
Annex E (Informative) Complement — Methods for testing
Annex F (Informative) Less common laboratory tests
Annex G (Informative) Tests which are not recommended
Bibliography
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)
第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇
1 范圍
本文件規(guī)定了醫(yī)療器械與血液相互作用評(píng)價(jià)的通用要求。
本文件給出了：
a) 按照ISO 10993-1規(guī)定的預(yù)期用途和接觸時(shí)間對接觸血液的醫(yī)療器械進(jìn)行分類；
b) 器械與血液相互作用基本評(píng)價(jià)原則；
c) 根據(jù)具體器械分類，結(jié)合試驗(yàn)基本原理和科學(xué)依據(jù)選擇組合相應(yīng)試驗(yàn)的原則。
由于受器械與血液相互作用方面的認(rèn)識(shí)以及試驗(yàn)的精密度所限，不能規(guī)定詳細(xì)的試驗(yàn)要求，因而本文件只是對生物學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行概括性的描述，未必能為具體器械提供足夠的試驗(yàn)方法指南。
本文件的變化并不表明根據(jù)之前的版本進(jìn)行試驗(yàn)是無效的。對具有安全臨床使用史的上市器械，不推薦按照本次修訂進(jìn)行附加的試驗(yàn)。
2 規(guī)范性引用文件
下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。
ISO 10993-1 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)(Biological evaluation of medical devices—Part 1：Evaluation and testing within a risk management process)
注：GB/T 16886.1—2022 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)(ISO 10993-1：2018，IDT)
ISO 10993-12 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分：樣品制備與參照材料(Biological evaluation of medical devices—Part 12：Sample preparation and reference materials)
注：GB/T 16886.12—2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分：樣品制備與參照材料(ISO 10993-12：2012，IDT)
3 術(shù)語和定義
ISO 10993-1和ISO 10993-12界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。
ISO和IEC維護(hù)的用于標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)語數(shù)據(jù)庫，地址如下：
——IEC 電子百科：http：//www.electropedia.org/；
——ISO在線瀏覽平臺(tái)：http：//www.iso.org/obp。
3.1
抗凝劑 anticoagulant
防止或延緩血液凝固的制劑。
示例：肝素，乙二胺四乙酸(EDTA)、枸櫞酸鈉。
3.2
血液/器械相互作用 blood/device interaction
血液或血液成分與器械間的相互作用。
3.3
凝血 coagulation
凝固(凝血)因子級(jí)聯(lián)活化作用所致的現(xiàn)象。
注：體內(nèi)或體外接觸器械之后，通過測定凝血級(jí)聯(lián)因子和纖維蛋白溶解系統(tǒng)進(jìn)行。
3.4
補(bǔ)體系統(tǒng) complement system
先天免疫系統(tǒng)的一部分，由30多種特定的血漿蛋白質(zhì)組成，包括可能與促進(jìn)血栓形成相關(guān)的酶、輔助因子和細(xì)胞受體。
注1：補(bǔ)體成分產(chǎn)生的效應(yīng)分子，可能與炎癥、吞噬作用和細(xì)胞溶解現(xiàn)象有關(guān)。本文件不包括與免疫毒性、超敏反應(yīng)和過敏毒素產(chǎn)生相關(guān)的補(bǔ)體激活。(見ISO/TS 10993-20)
注2：本文件關(guān)注的是能促進(jìn)和加速器械材料表面的溶血、血小板和白細(xì)胞活化及血栓形成的補(bǔ)體激活。(另見附錄E補(bǔ)體激活)。
3.5
直接血液接觸 direct blood contact
器械或器械材料與血液或血液成分的物理接觸。
3.6
栓塞 embolization
血流中攜帶的血栓或異物可能淤塞并導(dǎo)致下游血液流動(dòng)阻塞的過程。
3.7
半體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng) ex vivo test system
將人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的血液直接分流至體外的試驗(yàn)容器的試驗(yàn)系統(tǒng)。
注：如果使用動(dòng)物模型，血液可能直接返回動(dòng)物體內(nèi)(循環(huán))，或收集至試管內(nèi)進(jìn)行評(píng)價(jià)(單向通過)。這兩種情況下試驗(yàn)容器位于體外。
3.8
血液學(xué) haematology
對血液方面的研究，包括細(xì)胞組分和血漿成分定量測定。
3.9
紅細(xì)胞比容 haematocrit
給定血樣中紅細(xì)胞占全血容積的比率。
3.10
溶血 haemolysis
血紅蛋白通過破裂的紅細(xì)胞或細(xì)胞膜部分受損但仍完整的紅細(xì)胞中釋放出來的過程。
3.11
血液相容性 haemocompatible
與血液接觸的器械或器械材料不會(huì)引起任何明顯臨床意義的不良反應(yīng)如血栓、溶血(3.10)、血小板、白細(xì)胞以及補(bǔ)體激活和/或其他血液相關(guān)的不良事件。
3.12
間接血液接觸 indirect blood contact
器械與患者血路的某一點(diǎn)接觸，并充當(dāng)進(jìn)入血管系統(tǒng)的通道。
示例：藥物或胃腸外營養(yǎng)液輸送裝置。
3.13
合法上市的對照器械 legally-marketed comparator device
已被批準(zhǔn)的或經(jīng)長期確認(rèn)的、安全性已被認(rèn)可的醫(yī)療器械，在設(shè)計(jì)、材料和臨床使用都類似的試驗(yàn)器械的體外或體內(nèi)安全評(píng)價(jià)中作為參照對照。
注：合法上市的對照器械可能有必要與試驗(yàn)器械的注冊監(jiān)管地區(qū)相同。
3.14
非血液接觸 non-blood-contact
器械或材料與病人人體接觸時(shí)，器械或潛在浸提出的物質(zhì)不和血液發(fā)生直接或間接接觸。
3.15
膠體滲透壓 colloidal osmotic pressure
蛋白質(zhì)或其他大分子量物質(zhì)對血漿滲透活性的總體影響。
3.16
血小板 platelet
存在于血液中的無核細(xì)胞體，通過表面黏附、釋放因子，和/或聚集成止血栓子而有助于血栓形成過程。
3.17
血小板黏附 platelet adherent
<材料或器械>具有允許或促進(jìn)血小板(3.16)附著到其表面的趨勢。
注1：由于其表面性質(zhì)，血液接觸時(shí)常常表征為相對于陰性對照、陽性對照和/或LMCD。
注2：血小板黏附不一定意味著血小板活化，即表面上的血小板可能被激活或不被激活。
3.18
凝血酶生成 thrombin generating
<材料或器械>由于其表面性質(zhì)，具有促進(jìn)或表現(xiàn)出凝血酶形成增加的趨勢。
注：在血液接觸時(shí)常常表征為相對于陰性對照、陽性對照和/或LMCD。
3.19
血栓形成作用 thrombogenic
<材料或器械>由于其表面性質(zhì)，具有形成或促進(jìn)血栓形成的趨勢。
注：在血液接觸時(shí)常常表征為相對于陰性對照、陽性對照和/或LMCD。
3.20
血栓栓塞 thromboembolization
脫落的血栓(3.21)移到下游，可能導(dǎo)致后續(xù)的血管阻塞或閉塞的過程。
3.21
血栓 thrombus
由紅細(xì)胞聚集的血小板(3.16)、纖維蛋白和其他細(xì)胞成分組成的凝固混合物。
3.22
血栓形成 thrombosis
在流動(dòng)全血中由凝血系統(tǒng)和血小板(3.16)激活引起，在體內(nèi)、半體內(nèi)或體外模擬條件下形成血栓(3.21)。
注：血栓形成也可能發(fā)生在血液靜止的血管或器械的區(qū)域。
3.23
全血 whole blood
從人類志愿者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物采集的未分離血液。
注：血液可能是非抗凝或抗凝的，例如含有枸櫞酸鈉或肝素作為抗凝劑。
4 縮略語
下列縮略語適用于本文件。
Bb：在旁路途徑的激活中通過裂解(通過因子D)產(chǎn)生的因子B的酶促活性片段[enzymatically active fragment of Factor B produced by cleavage (by Factor D) in the activation of the alternative pathway]
β-TG：β-血栓球蛋白(beta-thromboglobulin)
C4d：經(jīng)典途徑補(bǔ)體激活的C4降解產(chǎn)物(degradation product of C4 by classical pathway complement activation)
C3a，C5a：C3和C5的補(bǔ)體裂解產(chǎn)物(complement split products from C3 and C5)
CH-50；溶解50％RBC懸浮液所需的補(bǔ)體量(amount of complement required to lyse 50％ of a RBC suspension)
D-Dimer：由D-片段二聚體組成的特異纖維蛋白降解產(chǎn)物(因子XⅢ交聯(lián)纖維蛋白)[specific fibrin degradation products (F XⅢ cross-linked fibrin) consisting of D fragment dimer]
ELISA：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay)
FDP：纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrin/fibrinogen degradation products)
FPA：纖維蛋白肽A(fibrinopeptide A)
F1.2：從凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶分裂出的非催化片段(也稱為F1＋2)[the non-catalytic fragment split off from prothrombin in its conversion to thrombin (also referred to as F1＋2)]
iC3b；C3b滅活形式，C3子片段(inactive form of C3b， a sub-fragment of C3)
IFU：使用說明書(instruction for use)
IVC：下腔靜脈(inferior vena cava)
LMCD：合法上市的對照器械(legally-marketed comparator device)
MRI；磁共振成像(magnetic resonance imaging)
PET：正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography)
PF4：血小板因子4(platelet factor 4)
PRP：富血小板血漿(platelet-rich plasma)
PT：凝血酶原時(shí)間(prothrombin time)
PTT：部分凝血活酶時(shí)間(partial thromboplastin time)
SC5b-9：末端途徑補(bǔ)體激活產(chǎn)物(product of terminal pathway complement activation)
SEM：掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy)
TAT：凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complexes)
TCC：末端補(bǔ)體復(fù)合物，又稱膜攻擊復(fù)合物(MAC)；通過測量SC5b-9估計(jì)[terminal complement complex； also called membrane attack complex (MAC)； estimated by measuring SC5b-9]
TFPI：組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor)
TT：凝血酶時(shí)間(thrombin time)
TxB2：血栓素B2(thromboxane B2)
5 與血液接觸器械的類型(按ISO 10993-1分類)
5.1 非血液接觸器械
非血液接觸器械是不與人體內(nèi)或返回人體的血液或血液成分直接或間接接觸的器械。體外診斷器械和采血管是非血液接觸器械的實(shí)例。一些器械，例如用于植入物的導(dǎo)引系統(tǒng)，可能同時(shí)包含血液接觸和非接觸血液的組件。
5.2 外部接入器械
5.2.1 總則
這類器械與循環(huán)血液接觸，作為通向血管系統(tǒng)的通路。一些器械可能具有不同接觸類型(直接和間接)的部件或部分。實(shí)例包括但不限于下列內(nèi)容。
5.2.2 作為間接血路的外部接入器械
實(shí)例包括但不限于下列內(nèi)容：
——血液采集器械；
——插管；
——細(xì)胞貯存器；
——血液及血制品貯存和輸注器械(如管、袋)；
——延長器；
——血管內(nèi)導(dǎo)管。
5.2.3 與循環(huán)血液直接接觸的外部接入器械
實(shí)例包括但不限于下列內(nèi)容：
——?jiǎng)用}粥樣硬化切除術(shù)器械；
——直接或間接與血液接觸的血液監(jiān)測器械；
——心肺旁路回路；
——血液特異性物質(zhì)吸附器械；
——供體和治療性血漿置換器械；
——體外膜式氧合器；
——血液透析器/血液過濾器；
——心血管介入器械；
——血管內(nèi)導(dǎo)管(球囊、成像、激光、超聲)；
——白細(xì)胞濾除器；
——經(jīng)皮循環(huán)輔助器械；
——冠狀逆行灌注導(dǎo)管；
——血管內(nèi)導(dǎo)絲。
5.3 植入器械
——植入器械大部分或全部植入血管系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于下列內(nèi)容：
——瓣膜成形環(huán)；
——?jiǎng)屿o脈分流器；
——血液監(jiān)測儀(可植入的)；
——循環(huán)輔助器械(心室輔助器械、人工心臟、主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵)；
——栓塞器械；
——血管內(nèi)合成血管移植物；
——植入式除顫器和復(fù)律器電極導(dǎo)線；
——下腔靜脈濾器；
——血管內(nèi)藥物釋放導(dǎo)管；
——血管內(nèi)氧合器(人工肺)；
——機(jī)械或生物心臟瓣膜；
——起搏器導(dǎo)線；
——外科合成或生物血管移植物；
——血管支架。
6 血液相互作用特性
6.1 總體要求
重要提示——由于本文件是基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，因此可以提供合理的理由，以根據(jù)具體被表征的器械來說明試驗(yàn)類型選擇的合理性。例如，在血栓形成試驗(yàn)類型中，體內(nèi)血栓試驗(yàn)通常為判定器械性能的優(yōu)選方法。然而，在某些情況下，包括了凝血、血小板.血液學(xué)和補(bǔ)體一系列試驗(yàn)結(jié)果的合理書面說明，可替代血栓形成試驗(yàn)。
6.1.1 圖1列出了一個(gè)判定流程圖，可用于確定是否需要進(jìn)行血液相互作用試驗(yàn)。根據(jù)測定的主要過程或系統(tǒng)可將血液相互作用分為幾類。表1列出了與循環(huán)血液接觸器械示例和每種器械適宜的試驗(yàn)類別。該列表并非全面，應(yīng)對未列入表中的器械作出合理的判斷。
醫(yī)療器械如已有產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)評(píng)價(jià)要求和試驗(yàn)方法優(yōu)先于本文件的通用要求。
6.1.2 如有可能，試驗(yàn)應(yīng)使用適宜的模型或系統(tǒng)模擬器械臨床使用時(shí)的幾何形狀和與血液接觸的條件。模擬參數(shù)宜包括適宜的接觸時(shí)間、溫度、滅菌條件、抗凝劑(以及水平；見6.1.12)和血流條件。例如，對有一定幾何形狀的器械如血管內(nèi)支架，試驗(yàn)中用到的表面積(cm2)應(yīng)考慮到其相對于體外試驗(yàn)系統(tǒng)中液體的體積。對于不確定或幾何構(gòu)造復(fù)雜[如作為栓塞劑的聚乙烯醇樹脂(PVA)顆粒分散體]的器械，宜用重量替代表面積確定試驗(yàn)系統(tǒng)中使用的樣品量。
宜只對直接或間接接觸血液的部件進(jìn)行試驗(yàn)。宜根據(jù)當(dāng)前技術(shù)水平選擇試驗(yàn)方法和參數(shù)。
適宜類型和水平的抗凝劑可以因器械使用說明和所進(jìn)行的試驗(yàn)類型而有所不同。提供包括所用抗凝劑的具體類型和水平的信息以及辨別陽性和陰性反應(yīng)能力的討論。動(dòng)物研究的6.1.6和C.2，體內(nèi)和半體內(nèi)試驗(yàn)的6.1.12，體外試驗(yàn)的6.3.1以及導(dǎo)管和導(dǎo)絲的A.3中有相關(guān)詳細(xì)信息。
由于許多血液相容性試驗(yàn)被認(rèn)為是嚴(yán)格依賴表面接觸的，這樣的試驗(yàn)(如補(bǔ)體激活)將不適用于間接接觸的應(yīng)用。
6.1.3 試驗(yàn)應(yīng)設(shè)立相應(yīng)的對照(陽性和陰性)，除非能證明這些對照可以省略。如有可能，試驗(yàn)宜包括臨床已應(yīng)用過的同品種器械(即LMCD)或經(jīng)充分表征過的材料。
所用對照宜包括陰性和陽性參照材料。所有供試材料和LMCDs器械應(yīng)符合制造商和實(shí)驗(yàn)室的全面質(zhì)量控制和質(zhì)量保證規(guī)范，并應(yīng)能識(shí)別出材料和器械的來源、制造商、等級(jí)和型號(hào)。
6.1.4 出于篩選目的，可對用作器械部件的材料進(jìn)行試驗(yàn)。但該類試驗(yàn)不能替代完全滅菌的供試器械或器械部件在模似或嚴(yán)于臨床應(yīng)用條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。
注1：在生產(chǎn)過程中的變化(包括使用生產(chǎn)助劑)可能會(huì)影響表面性質(zhì)，或者完全滅菌的器械的化學(xué)特性，也可能影響血液相容性。
注2：當(dāng)老化可能會(huì)影響最終的器械性能，也有必要使用老化樣品。(例如，生物活性涂層如肝索的性質(zhì)可能隨著時(shí)間的推移而改變)
6.1.5 未模擬器械使用條件進(jìn)行的試驗(yàn)，或許不能準(zhǔn)確反映出臨床應(yīng)用中發(fā)生的血液/器械相互作用的性質(zhì)。此外，短期體外或半體內(nèi)試驗(yàn)預(yù)測實(shí)際臨床應(yīng)用性能的能力更適宜于短期臨床應(yīng)用接觸而不是長期或永久接觸。
注：候選器械材料(例如，不同的表面幾何和功能性化學(xué)修飾)的簡化試驗(yàn)可能是器械材料識(shí)別、優(yōu)化和選擇的關(guān)鍵步驟。
6.1.6 如果進(jìn)行動(dòng)物研究，預(yù)期用于半體內(nèi)(外部接入器械)的器械宜在半體內(nèi)條件下進(jìn)行試驗(yàn)，而用于體內(nèi)(植入物)的器械則宜在盡可能模擬臨床使用的體內(nèi)動(dòng)物模型條件下進(jìn)行。在研究方案中宜特別指出每個(gè)被評(píng)估的試驗(yàn)類別(見6.2.1)，并描述具體的評(píng)價(jià)方法。
