標準編號:	YY/T 0567.1-2013
中文名稱:	醫療保健產品的無菌加工 第1部分：通用要求
英文名稱:	Aseptic processing of health care products - Part 1: General requirements
中標分類:	C47    公共醫療設備
行業分類:	YY    醫藥行業標準
ICS分類:	11.080.01 11.080.01    消毒和滅菌綜合 11.080.01
發布機構:	國家食品藥品監督管理總局
發布日期:	2013-10-21
實施日期:	2014-10-1
標準狀態:	valid
替代舊標準:	YY/T 0567.1-2005 醫療產品的無菌加工 第1部分：通用要求
翻譯語言:	英文
文件格式:	PDF
中文字符數:	40000 字
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Aseptic processing of health care products -Part 1: General requirements 1 Scope This part of YY/T 0567 specifies the general requirements for, and offers guidance on, processes, programmes and procedures for development, validation and routine control of the manufacturing process for aseptically-processed health care products. This part includes requirements and guidance relative to the overall topic of aseptic processing. Specific requirements and guidance on various specialized processes and methods related to filtration, lyophilization, clean-in place (CIP) technologies, sterilization in place (SIP) and isolator systems are given in other parts. Note: This part of YY/T 0567 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good Manufacturing Practices (GMPs) and/or pharmacopoeial requirements that pertain in particular national or regional jurisdictions. 2 Normative references The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated reference, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition (including any amendments) applies. ISO 9001 Quality management systems - Requirements ISO 11135-1 Sterilization of health care products - Ethylene oxide - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices ISO11137-1 Sterilization of health care products - Radiation - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices ISO 11137-2 Sterilization of health care products - Radiation - Part 2: Establishing the sterilization dose ISO 13408-2 Aseptic processing of health care products - Part 2: Filtration ISO 13408-3 Aseptic processing of health care products - Part 3: Lyophilization ISO 13408-4:2005 Aseptic processing of health care products - Part 4: Clean-in-place technologies ISO 13408-5 Aseptic processing of health care products - Part 5: Sterilization in place ISO 13408-6 Aseptic processing of health care products - Part 6: Isolator systems ISO 13485 Medical devices - Quality management systems - Requirements for regulatory purposes ISO 14160 Sterilization of single-use medical devices incorporating materials of animal origin - Validation and routine control of sterilization by liquid chemical sterilants ISO 14644-1 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 1: Classification of air cleanliness ISO 14644-2 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1 ISO 14644-3 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 3: Test methods ISO 14644-4 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 4: Design, construction and startup ISO 14644-5 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 5: Operations ISO 14644-7 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 7: Speparative devices ( clean air hoods, gloveboxes, isolators and mini-environments) ISO 14698-1 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 1: General principles and methods ISO 14698-2 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 2: Evaluation and interpretation of biocontamination data ISO 14937 Sterilization of health care products - General requirements for characterization of a sterilizing agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices ISO 14971 Medical - Devices - Application of risk management to medical devices ISO 17665-1 Sterilization of health care products - Moist heat - Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices ISO 20857 Sterilization of health care products - Dry heat - Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices ICH Guidance for Industry - Q9 Quality Risk Management ) 3 Terms and definitions For the purpose of this document, the following terms and definitions apply. 3.1 action level established microbial or particulate monitoring results requiring immediate follow-up and corrective action 3.2 airlock room with interlocked doors designed to maintain pressure control between adjacent rooms of different cleanliness class 3.3 alert level established microbial or particulate monitoring results giving early warning of potential drift from normal operating conditions which are not necessarily grounds for definitive corrective action but which could require follow-up investigation 3.4 aseptic processing handling of sterile product, containers and/or devices in a controlled environment, in which the air supply, materials, equipment and personnel are regulated to maintain sterility Note: This includes sterilization by membrane filtration which cannot be separated from the subsequent aseptic process. 3.5 aseptic processing area(APA) facilities for aseptic processing (3.4), consisting of several zones 3.6 bioburden population of viable microorganisms on or in product and/or sterile barrier system [ISO/TS 11139:2006, 2.2] Note: For the purposes of aseptic processing, the bioburden of concern is that on or in the product including all factors affecting it such as raw material, intermediates, other components and equipment. 3.7 bio-decontamination removal of microbiological contamination or its reduction to an acceptable level [ISO 13408-6:2005, 3.1] 3.8 cleaning removal of contamination from an item to the extent necessary for further processing or for intended use [ISO/TS 11139:2006, 2.7] 3.9 combination product product comprised of drug/device, biologic/device, drug/biologic or drug/device/biologic, that are physically, chemically, or otherwise combined or mixed and produced as a single entity 3.10 correction action to eliminate a detected non-conformity Note: correction may be made in conjunction with corrective action. [ISO 9000:2005, 3.6.6] 3.11 corrective action action to eliminate the cause of a detected non-conformity or other undesirable situation [ISO 9000:2005, 3.6.5] Note 1: There may be more than one cause for a nonconformity. Note 2: Corrective action is taken to prevent recurrence whereas preventive action (3.29) is taken to prevent occurrence. Note 3: There is a distinction between correction and corrective action. Note 4: Corrective actions might be subject to change control. 3.12 critical processing zone location within the aseptic processing area in which product and critical surfaces are exposed to the environment 3.13 critical surface surface that may come into contact with or directly affect a product or its containers or closures 3.14 depyrogentation validated process designed to remove or deactivate endotoxins 3.15 design qualification verification that the proposed specification for the facility, equipment or system is suitable for the intended use [ISO/TS 11139:2006, 2.12] 3.16 direct support zone protective area directly surrounding a critical processing zone 3.17 disinfectant chemical agent that is able to reduce the number of viable microorganisms 3.18 disinfection removal, destruction or de-activation of microorganisms on objects or surfaces [ISO 14644-5:2004, 3.1.4] 3.19 endotoxin lipopolysaccharide component of the cell wall of Gram-negative bacteria which is heat stable and elicits a variety of inflammatory responses in animals and humans 3.20 environmental isolates microorganisms present in and/or isolated from processing or manufacturing environments

Foreword I Introduction IV 1 Scope 2 Normative references 3 Terms and definitions 4 Quality system elements 5 Aseptic process definition 6 Manufacturing environment 7 Equipment 8 Personnel 9 Manufacture of the product 10 Process simulation 11 Test for sterility Annex A (Informative) Example of a flow chart Annex B (Informative) Typical elements of an aseptic process definition Annex C (Informative) Examples of specific risks Annex D (Informative) Comparison of classification of cleanrooms Annex E (Informative) Specification for water used in the process Annex F (Informative) Aseptic processing area Bibliography

3 術語和定義 下列術語和定義適用于本文件。 3.1 措施限 action level 需要立即采取跟蹤和糾正措施的微生物或微粒監測結果的限度。 3.2 氣閘 airlock 用于維持不同潔凈度級別的相鄰房間之間的壓力控制，且裝有互鎖門的房間。 3.3 警戒限 alert level 警示操作條件可能已經偏離正常范圍的微生物或者微粒監測結果的限度。達到警戒限并非應采取相應的糾正措施，但可能需要跟進調查。 3.4 無菌加工 aseptic processing 在受控環境中對無菌的產品、容器及器械進行處理。受控環境中的氣源、材料、設備和人員均不得破壞環境的無菌狀態。 注：無菌加工包括過濾除菌，因為過濾除菌是后續無菌加工不可分割的一部分。 3.5 無菌加工區(APA) aseptic processing area 由若干個區域組成的，用于無菌加工(3.4)的廠房設施。 3.6 生物負載 bioburden 產品和／或包裝及內部存活微生物的總數。 [ISO／TS 1139：2006，定義2.2] 注：對于無菌加工的目的，所關注的生物負載除產品的表面及內部的微生物數量外，還包括影響產品生物負載的所有因素，如：原料、中間體、部件和設備等。 3.7 生物去污 bio-decontamination 去除微生物污染或者使其減少到可接受水平。 [ISO 13408-6：2005，定義3.1] 3.8 清潔 cleaning 除去物品上的污染，使之達到預定用途或為進一步加工所需的程度。 [ISO／TS 1139：2006，定義2.7] 3.9 復合型產品 combination product 通過物理、化學或其他方式將藥物-器械或生物制品-器械或藥物-生物制品或者藥物-器械-生物制品組合或混合而生產出來的完整產品。 3.10 糾正 correction 為消除已發現的不合格所采取的措施。 注：糾正可連同糾正措施一起實施， [ISO 9000 ：2005，定義3.6.6] 3.11 糾正措施 corrective action 為消除已發現的不合格或其他不期望情況的原因所采取的措施。 [ISO 9000：2005，定義3.6.5] 注1：一個不合格可以有若干個原因。 注2：采取糾正措施是為了防止再發生；而采取預防措施(3.29)是為了防止發生。 注3：糾正和糾正措施是有區別的。 注4：變更控制可能導致相關糾正措施的采用。 3.12 關鍵加工區域 critical processing zone 無菌生產區域內，產品和關鍵表面暴露在環境中的位置。 3.13 關鍵表面 critical surface 與產品或其容器、蓋子接觸的表面或對其產生直接影響的表面。 3.14 去熱原 depyrogenatation 經過確認的用于去除或者滅活內毒素的過程。 3.15 設計鑒定 design qualification 確認為設施、設備或者系統所擬定的各項技術規范適合預期用途的驗證過程。 [ISO／TS 1139：2006，定義2.12] 3.16 直接支持區 direct support zone 與關鍵生產區直接相連的保護區域。 3.17 消毒劑 disinfectant 能夠減少可存活微生物數量的化學藥劑。 3.18 消毒 disinfection 去除、破壞或者滅活物體或者表面上的微生物的過程。 [ISO 14644-5：2004，定義3.1.4] 3.19 內毒素 endotoxin 革蘭陰性菌的細胞璧中具有熱穩定性，并且能引發動物和人類各種炎癥反應的脂多糖成分。 3.20 環境分離自然菌 environmental isolates 存在于加工、制造環境中的微生物和／或從中分離出來的微生物。 3.21 更衣程序 gowning procedure 在進入無菌加工區(APA)(3.5)時，為減少污染風險而規定的防護服穿著步驟。 3.22 醫療保健產品 health care product 醫療器械(包括體外診斷器械)或醫藥產品(包括生物制劑)。 [ISO／TS 11139：2006，定義2.20] 3.23 高效空氣微粒過濾器(HEPA過濾器) high efficiency particulate air filter，HEPA filter 微粒截獲效率至少達99.97％(即0.3μm的微粒的最高穿透率為0.03％)的截留過濾器。 3.24 間接支持區 indirect support zone 位于無菌加工區內，對直接支持區起保護作用的區域。 注：間接支持區所需的潔凈度級別取決于在該區城進行的無菌生產活動。 3.25 安裝鑒定 installation qualification；IQ 驗證設備規格正確，安裝符合技術規范，并將驗證形成記錄的過程。 [ISO／TS 11139：2006，定義2.22] 3.26 隔離器 isolator 通過內、外部物理隔離，從而能夠防止污染物進入的密閉體。隔離器能夠承受反復的內部生物去污。 注：隔離器可小至一個盒子，大至一個房間。 3.27 運行鑒定 operational qualification；OQ 驗證當按照操作規程使用時，設備可在預定的范圍內運行，并將驗證形成記錄的過程。 [ISO／TS 11139：2006，定義2.27] 3.28 性能鑒定 performance qualification；PQ 驗證當設備安裝、運行符合操作規程的情況下，設備性能持續符合預定標準，生產出的產品能滿足其技術規范要求，并將驗證形成記錄的過程。 [ISO／TS 1139：2006，定義2.30] 3.29 預防措施 preventive action 為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。 [ISO 9000：2005，定義3.6.4] 注1：一個潛在不合格可以有若干個原因。 注2：采取預防措施是為了防止發生；而采取糾正措施(3.11)是為了防止再發生。 3.30 鑒定 qualification 醫療保健產品制造商，在設備和／或工藝批準用于正式生產之前，為保證設備和／或工藝的可靠性和性能而進行的形成記錄的驗證過程。 注：設備和／或工藝的鑒定通常包括安裝鑒定(3.25)、運行鑒定(3.27)和性能鑒定(3.28)。 3.31 風險控制 risk control 將估計的風險和給定的風險準則進行比較，以決定風險可接受性的過程。 [ISO 14971：2007，定義2.19] 3.32 隔離裝置 separative device 利用結構和動態方式保證一定容積空間的內外之間達到一定隔離保證水平的設備。 注：用于特定行業的隔離裝置有：潔凈空氣罩、污染物包裹體、手套箱、隔離器和微環境等。 [ISO 14644-7：2004，定義3.17] 3.33 班次 shift 由指定的一組工人進行規定時間的工作或完成規定產量的生產。 注：一個班次通常不超過12h。 3.34 無菌 sterile 沒有可存活的微生物。 [ISO／TS 11139：2006，定義2.43] 注：實際上，這種關于微生物不存在的絕對說法還沒能得到證實。參見滅菌(3.35)。 3.35 滅菌 sterilization 經過確認的用于獲得不含可存活微生物產品的過程。 [ISO／TS 11139 ：2006，定義2.47] 3.36 最終滅菌 terminal sterilization 在無菌屏障系統內對產品進行滅菌的過程。 [ISO／TS 11139：2006，定義2.52] 3.37 超低穿透率的空氣過濾器(ULPA過濾器) ultra low penetration air filter 0.3μm的微粒最低截留率達99.999％的過濾器。 3.38 單向氣流 unidirectional airflow 具有一個限定方向的氣流。 3.39 單元操作 unit operation 在生產過程中所定義的一個化學或者物理步驟。 注：參見“附錄A”的流程圖舉例。 3.40 確認 validation 為設定某可持續生產出符合預定技術規格的產品的工藝，獲得、記錄和解釋結果的文件化程序。 [ISO／TS 11139：2006，定義2.55] 3.41 最壞情況 worst case 在常規生產期間將可接受的對產品完整性和安全性具有最大挑戰的一系列條件。 4 質量管理體系要素 4.1 概述 4.1.1 應執行適合于操作運行特性的質量管理體系，確保影響無菌處理的所有活動得到控制。除非采用國家、地區或者國際的生產質量管理規范(例如：世界衛生組織GMPs)，否則，質量管理體系應符合ISO 9001和／或ISO 13485的要求。 注：ISO 9004標準和ISO／TR 14969標準給出了選擇合適模型的指引。 4.1.2 應制定并實施無菌加工中的開發、確認、常規監測和控制的各個階段的文件化程序。 4.1.3 本部分所要求的文件應由指定的人員進行審查和批準。 4.1.4 為了提供符合本部分要求的證據，應保存開發、確認、常規控制和監測的記錄。 4.2 職責分配 4.2.1 實施、執行和監控標準本部分標準中所描述的程序的職責和權限應依照標準ISO 13485分配給主管人員的指定職責。 4.2.2 管理層應負責確保有足夠數量的有資格的工作人員執行所要求的工作，而且管理層負責監督他們的執行情況。為了評估任何需要改進的方面，管理層應定期審查質量管理體系的執行情況。 4.2.3 如果是由具有獨立質量管理體系的組織來保證本部分要求，那么，應規定每一方的職責和權限。 4.3 校準 4.3.1 應規定所有測量儀器校準或者測量系統校準的形成文件的程序。 4.3.2 所有測量儀器的精度和公差應適合待測量的程序。 5 無菌加工定義 5.1 概述 5.1.1 無菌加工是由多個單元操作組成的活動，各單元操作應有效組合方可維持無菌狀態。 定義無菌加工的目的是為了全面理解不同要素的整合。典型的要素參見“附錄B”。 5.1.2 應使用文件證明使用無菌加工的合理性。 注：最終容器中的最終滅菌是優先選擇。